第十章 药物制剂稳定性
一、概述
(一)研究药物制剂稳定性的目的和意义
稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。
药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。
(二)药物稳定性的化学动力学基础
化学动力学基础研究药物的降解速度与浓度的关系可用式(12-1)表示。(12-1) 式中，dC/dt是降解速度;k是反应速度常数;C是反应物浓度;n是反应级数。
n=0为零级反应;n=1为一级反应;n=2为二级反应，反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。
(1)零级反应：反应速度与反应物浓度无关
(2)一级反应：反应速度与反应物浓度的一次方成正比，其浓度与时间的关系为：(12-3)
(三)温度对反应速率的影响
反应温度越高，药物的降解速度也就越快。
(四)药物稳定性的预测
分解10%所需的时间(即t0.9)或(有效期)。
二、制剂中药物的化学降解途径
药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。
1.水解
(1)酯类(包括内酯)
(2)酰胺类(包括内酰胺)
2.氧化
(1)酚类
(2)烯醇类
三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
(一)影响药物制剂降解的处方因素和稳定化方法
1.pH值的影响
2.广义酸碱催化
3.溶剂的影响
4.离子强度的影响
5.加入表面活性剂
6.处方中赋形剂和附加剂
(二)影响药物制剂降解的环境因素和稳定化方法
1.温度
2.光线
3.空气(氧)的影响
(3)防止氧化的措施
1)配液时使用新鲜煮沸放冷的注射用水。
2)在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气
3)加入抗氧剂
4.金属离子的影响
可加入螯合剂
5.湿度和水分的影响
6.包装材料的影响
(三)药物制剂稳定化的其他方法
1.改进剂型与生产工艺
(1)制成固体制剂
(2)制成微囊或包合物
(3)采用粉末直接压片或干法制粒压片
(4)采用包衣工艺
2.制成稳定的衍生物
制成难溶性盐、酯类、酰胺类或高熔点衍生物，可增加其稳定性。
引入另一种载体基团(或与另一母体药物结合)形成一种新的化合物，这种化合物在体内经生物转化，释放出母体药物而呈现疗效。
四、固体药物制剂的稳定性
1.固体药物制剂稳定性的一般性特点
2.固体药剂的晶型变化与稳定性的关系
同一药物的不同晶型简单分为稳定型和亚稳型。稳定型熔点高，化学稳定性好，但溶解度和溶出速度较低;亚稳型熔点和化学稳定性较低，但溶解度和溶出速度较高。无定型的分子间力更弱，常有较低的熔点、密度和硬度，更高的溶解度和溶出速度。
3.固体药剂的吸湿
具有水溶性的药物粉末在相对较低湿度环境时一般吸湿量较少，但当相对湿度提高到某一值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度称为临界相对湿度(CRH)。CRH越小越易吸湿，反之，则不易吸湿。(控制生产)
几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：“混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，与各组分的比例无关。水不溶性药物的吸湿性在相对湿度变化时，具有加和性。
五、药物稳定性的试验方法
稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供了科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
(一)影响因素试验
影响因素试验包括强光照射试验、高温试验和高湿度试验。
pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。
(二)加速试验
1.常规试验法
此项试验是在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)%的条件下放置6个月。
2.经典恒温法
预测药物有效期，经常采用经典恒温法。Arrhenius指数定律：(12-8)
其对数形式为：(12-9)
式中：k：降解反应的速度常数;E：药物的活化能;R：气体常数;T：绝对温度;A：频率因子。
设计实验温度，求对应的反应速度常数，做曲线，找出相应温度的K值，代入下列公式，求t(12-10)
(三)长期试验
1.实验方法
长期试验是在接近药品的实际贮存条件(温度(25±2)℃，相对湿度(60±10)%)下放置12个月，其目的为制定药物的有效期提供依据。
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